How Do We Treat Arteriovenous Malformations (Tips and Tricks)?我们应该如何治疗动静脉畸形(技巧和绝招)?Young Soo Do, MD,
乙型肝炎母婴阻断技术我国为乙型肝炎病毒感染高发区,HBV母婴传播是病毒慢性携带的主要原因之一。自从采取新生儿注射乙肝疫苗和高效价乙肝免疫球蛋白联合免疫以来,婴儿感染率已明显下降,但仍然有10%婴儿阻断失败。研究表明:联合免疫失败的主要原因是宫内感染,而发生宫内感染的婴儿目前尚无补救措施。阻断母婴传播是乙肝的源头预防母婴传播的概念:指乙肝表面抗原阳性的母亲,尤其是表面抗原、e抗原双阳性的母亲,在妊娠、分娩、产后母婴密切接触及母乳喂养的过程中,将乙肝病毒传播给胎儿或者新生儿,引起婴儿HBV感染的过程。母婴传播的高危因素:1、孕妇体内乙肝病毒含量与母婴传播成正相关高风险:HBV-DNA>1x106 copeis/ml低风险:HBV-DNA 1X103-4 copeis/ml极低风险:HBV-DNA<1x103copeis/ml2、胎盘屏障的完整性3、胎儿的遗传易感性4、e抗原的相关性·母婴乙肝阻断技术研究进展:主被动免疫和抗病毒药物的应用:.血源性乙肝疫苗.基因疫苗.酵母重组疫苗·高效价乙肝免疫球蛋白的应用新生儿联合免疫孕期阻断+新生儿联合免疫·核苷类抗病毒药物的应用孕期抗病毒治疗+新生儿联合免疫分娩方式的探讨:有研究认为,HBV阳性母血渗漏入胎儿血循环的机率与产程长短关系密切;而剖宫产的胎儿不经过产道,可避免或者减少胎儿与母亲的体液接触,从而减少感染机会。术前,产妇尚未进入产程,因此宫缩强度较弱,时间较短,或者没有宫缩,减少了由于胎盘血管破裂而引起母血进入胎儿血循环的机会。但是,王建设等,采用联合免疫阻断母婴传播的观察到,HBsAg阳性率和慢性HBV感染率在不同分娩方式间无统计学差异,认为阴道分娩虽能增加产时感染的机会,但由于目前采用生后联合免疫,对产时感染可以采取较好的阻断效果,故并不主张采取剖宫产分娩的方式减低乙肝母婴的传播。降低产时传播的措施:1.避免和降低胎儿宫内窘迫的发生2.减少阴道操作,尽量避免困难的阴道助产,预防胎儿头皮损伤。3.胎儿娩出后更换无菌手套或有另一人实施新生儿处理。4.吸粘液时动作轻柔,避免过度吸引造成黏膜损伤。5.断脐前用干净的纱布清除断脐部位的粘液和羊水。6.断脐带后用无菌纱布覆盖脐带断端。7.注射前彻底清洁局部皮肤的血液和羊水,无菌纱布覆盖注射针孔。生后阻断措施:1.对HBsAg阳性母亲的新生儿,在出生后24h内尽早注射乙肝免疫球蛋白(HBIG),最好在出生12h内,剂量应≥100IU,同时在不同部位接种10ug重组酵母乙肝疫苗,可显著提高阻断母婴传播的效果。2.免疫接种后,应检测抗-HBs水平,如果抗HBs滴度<10mIU/ml,应加强免疫。有关母乳喂养:目前对HBsAg(+)或者HBsAg及HBeAg双阳性者是否母乳喂养,尚有不同意见。多项研究表明HBsAg(+)或者HBsAg及HBeAg双阳性者分娩的婴儿,生后采用乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗联合免疫后,母乳喂养不增加HBV的母婴传播。但有学者主张,母亲血双阳性且HBV-DNA阳性时,不宜采用母乳喂养。北京佑安医院对207例乙肝病毒携带产妇乳汁病毒携带情况的研究表明,14例乳汁HBV-DNA阳性者中,产妇HBV-DNA≥1X106,故产妇血液HBV-DNA<1x106者采用母乳喂养相对安全,但应注意在母乳喂养过程中,如果发生乳头皲裂或者新生儿口腔溃疡、腹泻等情况应暂停母乳喂养。乙肝病毒的宫内传播:HBV宫内传播的机制:1.胎盘途径2.PBMCs(外周血单核细胞)途径:PBMCs提供的HBV-DNA可能是HBV母婴传播的一个重要途径(母胎细胞转运)3.生殖细胞转运:此途径并不是宫内感染的主要途径。胎盘途径传播方式:1.妊娠晚期胎盘滋养叶细胞膜上产生P-C受体,其可与乙型肝炎病毒成分结合,以胞饮的形式进入胎盘细胞,但是胎盘细胞不含溶酶体,故不能将病毒成分杀灭,而是按浓度梯度以胞出的形式进入下一层胎盘组织内。2.乙型肝炎病毒成分在胎盘各层组织的分布,由母体面至胎儿面呈浓度递减趋势。3.合体细胞滋养层>细胞滋养层>绒毛基底层>毛细血管基底层>毛细血管上皮细胞宫内感染临床诊断指标:1.新生儿生于HBV携带母亲。2.出生日,接种乙肝疫苗和HBIG前,采集外周血检测到HBV复制标志物(非脐血)。3.持续存在3个月以上(以排除产道感染及一过性感染)。(第二届阻断HBV母婴传播和临床应用学术会)宫内传播的影响因素:1.母血中HBV-DNA含量2.HBV基因型3.遗传因素4.其他因素宫内感染发生的时间:宫内感染发生率为2-15%,主要发生在妊娠第三期。妊娠第一期:0-12w妊娠第二期:13-28w妊娠第三期:29-40w孕期HBIG应用:1.孕晚期28w32w 36w 分别给孕妇肌注HBIG 200-400u2.HBIG系高效免疫球蛋白的制剂,属于被动免疫,其中的抗HBs抗体可与HBsAg同时结合激活补体系统,增强体液免疫,消除HBV,降低母血中的病毒含量,可防止和减少正常细胞的感染,也可能减少HBV在母体的复制.3.孕期多次注射HBIG,抗HBs经胎盘输给胎儿,使其在宫内及获得被动免疫保护,预防了HBV的宫内感染。HBIG的对乙肝孕妇宫内感染的控制和预防具有十分重要的意义。4.但是近年循证医学资料的研究已经证明,肌注HBIG不能降低孕妇血液中病毒的含量,也不能降低母婴传播的风险,目前国内大多数学者已不主张应用。孕期核苷类抗病毒药物的应用:抗病毒治疗可有效抑制HBV复制抗病毒药物安全性分类:1.拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨、替诺福韦被归入B类。如果应用这些药物给母亲和胎儿带来的收益超过风险,则可以应用。2.恩替卡韦、阿德福韦在动物实验中证实有胚胎和胎儿毒性,归入C类。3.普通干扰素和聚乙二醇干扰素由于具有抗增殖作用在妊娠期间应禁忌应用。WHO推荐的HIV母婴阻断方案:2009年11月30日WHO发布了HIV感染的妊娠期妇女抗病毒和HBV母婴阻断建议,其中拉米夫定是妊娠期推荐药物之一。拉米夫定:目前已有多项研究表明,妊娠期应用拉米夫定是安全的;能有效预防胎儿宫内HBV感染,减少乙肝疫苗免疫的失败率,提高母婴传播阻断率。替比夫定:1.属于妊娠期安全程度的B类药物,其优势在于, 抗病毒作用比拉米夫定快而强;第一年的抗病耐药率低。2.在妊娠期有可能更快地达到病毒复制的目的,降低病毒载量,减少母婴传播阻断的失败率。(资料来自首届助产会议上)
患者:病情描述(发病时间、主要症状、就诊医院等):母亲,67岁,半月前右腹部隐隐发痛,全身发黄,做加强cT后,胆管肿瘤堵塞胆管,肝脏长也有肿瘤,在安阳市人民医院。做介入手术打通胆道,胆红素由原来的280降到100多,体外排黄,胆管上的和肝脏上的肿瘤没动。想问:下一步出院后吃什么中药来控制肿瘤郑州大学一附院介入治疗科李明省:从你提供的资料来看,当地医院的治疗效果还是很不错的,总胆红素已经明显下降。接下来要做的事情包括:1.每天记录胆汁引流量,观察性状,保持水、电解质平衡。2.定期复查血常规及血生化指标了解胆红素,转氨酶、白蛋白及血象变化情况。3.若术中有胆道活检病理,可结合辅助放疗或化疗。至于口服中药来控制肿瘤,目前尚无循证医学数据支持,但是可以在增加营养摄入的同时口服些促进胆汁排泌的中药协助退黄。
替比夫定就像个淘气的孩子,只要医生看紧一点儿,它就不会出问题,但是,如果遇到不明内里的医生或者依从性不好的患者,可能就会有危险。 国际著名制药集团诺华,在中国患者因服用替比夫定引发横纹肌溶解症之后,修改了药品说明书。 2010年7月底,国家药监局(SFDA)一份通告,在数以百万计的乙肝患者中激起不安:他们服用的乙肝抗病毒药物—替比夫定(商品名:素比伏)和拉米夫定,可能引起罕见的不良反应—横纹肌溶解症,而这种疾病,严重的话会导致急性肾衰竭或多种脏器功能衰竭,进而危及患者的生命。相比拉米夫定,替比夫定的横纹肌溶解症发生率相对高一些,所以更为人所担心。 相比这份迟来的警示通告,是三起有迹可循的死亡病例:2008年12月,年仅18岁的安徽青年李力立,在服用替比夫定10个多月后,发生横纹肌溶解症而死亡,引发了一场长达1年多的官司;而在李力立之前,浙江省就已有两人,服用替比夫定后出现横纹肌溶解而死亡。 他们的生命已经无法挽回。而国家药监局这份通告,却让不少乙肝患者心生恐慌:替比夫定与横纹肌溶解症之间,有怎样的关联?这药还能安全使用吗? 北京地坛医院主任医师、《药物不良反应杂志》副主编蔡东,接到许多网民的咨询。在她看来,这并不意味着替比夫定和拉米夫定的安全性存在问题。 “替比夫定确实是有不良反应,它就像个淘气的孩子。但只要医生看紧一点儿,它就不会出这个问题了。”蔡东说,“我们参加研究的医生会督促病人,发现问题会及时处理。所以这个药在我手里头用,它就很安全,但不了解药物不良反应的医生或者遇到依从性不好的患者,它就变得不安全了。” 乙肝药物导致肌肉溶解? 2006年12月,当时只有16岁的李力立检查出乙肝,开始在安徽医科大学第一附属医院接受治疗。2008年1月31日,李力立根据医生的建议,服用替比夫定,一天一片,治疗时间是一年。 替比夫定商品名为“素比伏”,是诺华公司2007年2月在中国新上市的抗乙肝病毒药物。中国是乙肝大国,约有两三千万慢性乙肝患者需要治疗,而实际上估计至少有500万人在服用核苷类抗病毒药物。其中,拉米夫定在中国应用已有十余年,服用人数估计在200万以上。替比夫定的抗病毒作用强于拉米夫定,到2009年年底全球已有近10万患者服用,其中相当一部分是中国患者。 然而一年不到,2008年11月,李力立开始出现肌肉疼痛、无力等症状,当年12月8日遵医嘱停药,但病情持续加重。同年12月25日,李立力父母不得不将儿子转至上海瑞金医院治疗,但为时已晚。4天后,李立力离世。上海瑞金医院给出的死因是:横纹肌溶解综合症导致的多脏器功能衰竭。 位于上海的司法鉴定科学技术研究所司法鉴定中心出具的鉴定意见书认为:“李力立系服用抗乙肝病毒药物替比夫定所致的肌损害基础上,改用抗乙肝病毒药物拉米夫定进一步加重其损害,终致广泛的横纹肌溶解引起多器官功能衰竭死亡,属严重药物不良反应病例。” 然而,在当时的“替比夫定说明书”上,并没有提示横纹肌溶解的风险。对此,诺华公司给《南都周刊》的回复中提到,根据中国有关法律法规以及国际惯例,药品说明书应当由药监部门予以批准后才能使用,在大型临床试验中没有观察到横纹肌溶解,所以是不允许放在说明书里面的。 李力立过世6天后,也就是2009年1月4日,诺华变更了药物说明书,增加了“非常罕见横纹肌溶解的报告”字样。 前述司法鉴定意见书同时认为,“安徽医科大学第一附属医院对李力立的医疗行为存在一定不足,即医疗过失,属次要责任。 李力立父母的两纸诉状,分别将儿子生前就诊的安徽医科大学第一附属医院和替比夫定的生产厂家诺华制药告上了法庭。 据《大河报》报道,安徽医科大学第一附属医院认为,替比夫定的说明书上并没有横纹肌溶解综合症的提示。李力立的死,北京诺华制药应负更大责任。最终安徽医科大学第一附属医院赔偿了李力立父母24万元,并与李家达成了和解。 李家与诺华则进行了一场官司拉锯战。记者获悉,他们在2009年12月14日递交给北京市昌平区人民法院的起诉书中认为,“诺华公司在药物说明书上未对药物可能引起横纹肌溶解作出警示,未对需定期监测肌酸激酶作出警示”。 而诺华公司在给媒体的回复中称,对安徽患者家属遭遇的极大痛苦表示深切同情,因为患者生前曾使用过多个抗病毒药物,其中包括替比夫定。对于这个死亡事件,诺华做了大量的医学调查和研究工作,得出的结论是患者的死亡原因非常复杂,而且患者死亡和服用替比夫定药物之间并没有直接的联系。 双方各执一词,这场牵涉到制药业巨头的官司引来诸多媒体的关注,也让更多的乙肝患者和一线临床医生了解到,服用替比夫定可能引起的横纹肌溶解症。正因于此,促使国家药监局于今年7月,通报了替比夫定和拉米夫定可能引起罕见严重不良反应—横纹肌溶解。 两例死亡病例 今年5月,李家与诺华制药达成赔偿和解协议。但是,李力立并不是此药第一例不良反应的受害者。 诺华公司给《南都周刊》的回复称,2008年10月,诺华公司收到了来自北京的全球首例确诊的横纹肌溶解病例报告,这位患者经过治疗后已经完全康复。随后,诺华公司提出了说明书更新的申请。2009年1月4日,新说明书加入了“罕见横纹肌溶解”的不良反应。 实际上,在诺华公司声称的2008年10月首例确诊的横纹肌溶解病例之前,浙江已经有两例服用替比夫定后发生横纹肌溶解死亡的病例。 不过,诺华公司并不认为自己与浙江两例死亡病例存在关系。2010年3月,时任北京诺华制药有限公司首席科学官孔赋诚博士接受《合肥晚报》采访时说,诺华公司知道浙江出现的两例死亡病例,并在第一时间上报给了国家药监局。但孔赋诚称死亡原因不是横纹肌溶解。 《南都周刊》记者在两篇正式发表于学术刊物上的文章中,却找到了不一样的说法。 在2010年5月《中国药物警戒》杂志上,浙江省金华市药品不良反应监测中心朱瑞银及其同事,在《替比夫定致横纹肌溶解死亡1例》文章中称:2008年7月24日,浙江金华一位19岁男性患者在入院4天后死于横纹肌溶解导致的多脏器功能衰竭,而患者在最近一年多的时间使用替比夫定,与发生横纹肌溶解的时间关联性最大。 同年7月27日,浙江宁波解放军第113医院也收治了一位服用替比夫定后被诊断为横纹肌溶解症的25岁男性患者,该病人在入院后第9天死亡。这例死亡病例被收录在2010年4月《药物不良反应杂志》上,由解放军第113医院肾脏内分泌科医生吕飞娟及其同事报告:患者曾因四肢无力跌倒,被诊断为低钾性周期性麻痹,治疗时发现乙肝病毒感染。入院前10个月开始给予替比夫定治疗,肝功能逐渐好转。此次入院前8天,先是改用拉夫米定,入院后停用拉夫米定,但患者终因呼吸困难、循环衰竭而死亡。 真相是否被刻意隐藏? 无论是国家药监局、浙江省药监局还是诺华公司,都没有将这两例死亡病例向公众公开。 蔡东告诉记者,她听说过2008年浙江省的2例死亡病例。“当时通报的范围比较小,只是浙江省,也没有和其他省市共享这个药物不良反应的信息,而且那会儿药厂还有点儿遮遮掩掩的,不太愿意公开信息。像我们这些专门研究不良反应的人会知道,但其他地方的临床医生知道的可能不多。” 据知情人士透露,2008年10月15日,国家药监局曾向各地药监局下发了《关于2例素比伏死亡病例保管有关事宜的通知》,但这并非公开发布的文件,其具体内容至今还不为人所知。 而浙江省药监局2008年10月21日的一份内部文件也显示,国家药监局药物不良反应中心,收到了诺华公司报告的在浙江省境内发生的2例素比伏死亡病例。 这份内部文件还显示,浙江省药监局药物不良反应监测中心进行了现场调查,作出了初步的关联性评价,认为这两例患者属于严重的药物不良反应案例,要求相关监测机构和医院,高度关注替比夫定临床使用的安全性问题,并建议对正在使用替比夫定的患者,定期进行肌酸激酶、血象PH等检查,若发生肌肉酸痛的症状立刻就诊。 但这份文件的流传范围,仅限于浙江省。据多家媒体报道,李力立家的代理律师程林2009年调查取证时,曾以律师函的形式向浙江省药监局和国家药监局调阅相关材料,但均无功而返。律师尚且无法从药监部门获取相关的信息,更何况公众和广大乙肝患者? 熟悉药物不良反应通报流程的蔡晧东表示,药监局发布药物不良反应通报通常非常慎重。是药三分毒,服药后患者死亡的情况也不少见,但死亡有好多种因素,可能与患者本身疾病有关,在没有确认与药物有关之前,不会贸然发通报。实际上,以前中国的国家药监局都是跟着国外跑,国外通报了哪个药物,中国也通报哪个,“这次没跟着国外跑,国外没通报,咱们先通报了”。 记者在国家药监局的网站上发现,国家药监局此前向公众发布过3次有关替比夫定和拉米夫定的不良反应信息。 2008年3月15日发布的《药物警戒快讯》中写明:“欧洲药品管理局发布信息,建议在诺华生产的替比夫定说明书中加入新的警告,慢性乙肝患者在使用替比夫定存在发生周围神经病变的风险。”同年5月5日,国家药监局又一次发布《药物警戒快讯》,这一次引用了加拿大卫生部网站的消息,称“替比夫定与干扰素同时使用可导致周围神经病变”。 出现药物不良反应后,一般由患者、医生上报到药厂或者相关药物不良反应机构。像诺华公司,有专职机构监测药物上市后不良事件,会在24小时以内把所有监测到的不良反应进行报告。而数据表明,在向药监部门报告药物不良事件方面,诺华确实做得不错,2004年1月1日至2010年4月30日,国家药品不良反应监测中心收到替比夫定相关严重病例报告97例,其中70%来源于生产企业也就是诺华的报告。 2008年下半年开始,虽然开始陆续收到国内患者有关替比夫定的不良反应报告,但记者没有在国家药监局网站上查到类似的警示,直至2010年7月22日发布第30期《药物不良反应通告》通报,替比夫定和拉米夫定可能引起罕见的不良反应横纹肌溶解。 对此,李力立一案的代理律师程林说,他正和李力立父母商量是否起诉药监局,“这件事情上责任最大的是国家药监局,没有将药物不良反应的信息及时向社会公布,也没有规定药物出现未知不良反应后应该采取什么措施,这涉及人的生死问题,但这方面他们却没有做到,这是一种不作为。” 尊重生命换来的经验 尽管有关替比夫定可能引起的药物不良反应疑云重重,但多位肝病专家认为,这并不意味着替比夫定和拉米夫定的安全性存在问题。国家药监局的新闻发言人颜江瑛也称,横纹肌溶解的不良反应在临床上还是非常罕见的,如能尽早发现进行治疗,预后还是很好的。只有处理不及时,才会发展到横纹肌溶解的地步。 蔡东告诉《南都周刊》记者,拉米夫定是一种既能治疗艾滋病,又能治疗乙肝的药物。国内外医学文献显示,拉米夫定在治疗乙肝过程中,只有3例发生肌病和横纹肌溶解症和3例肾损害的报道,长期使用是非常安全的。而替比夫定是一种治疗乙型肝炎很有效的药物,被美国FDA批准为妊娠期间安全程度的B类药物,治疗4年肌肉相关不良事件的发生率为4%,其中确诊为肌病者仅0.9%,而横纹肌溶解实属罕见。 蔡东曾参加替比夫定上市前的临床试验,她向本刊记者证实,在临床试验中并没有出现横纹肌溶解的病例。但医生们发现,服用替比夫定的比服用拉米夫定的病人更容易出现血清肌酸激酶(CK)的升高,而这种酶的升高可能与肌肉损伤有关。但上市后,由于在中国的广泛应用,尤其是联合用药的患者增加,与替比夫定有关的肌病发生会有所增加,甚至导致横纹肌溶解症发生。 但参与临床实验的医生毕竟是少数,多数临床医生了解药物不良反应的途径,还是制药企业和国家药监局的网站上公开发布的信息。SFDA给《南都周刊》的回复称,广大医务人员及公众如需了解药物不良反应的详细信息,可以登录国家药监局的网站查询。 国内最大的乙肝患者论坛“肝胆相照”上,多名曾服用或正服用替比夫定的乙肝患者称,并没有得到来自医生有关药物不良反应的提醒,大多是通过说明书和上网,了解到替比夫定的不良反应信息的。而在沈阳,出于替比夫定安全性不了解,一些患者做出殴打医生等过激行为。 “它抗病毒比拉米夫定要强,价格又不如恩地卡韦贵,所以上市后许多医生愿意用这个药,现在药监局一通报,又一下不敢用这个药”。在蔡晧东看来,在医生这个层面,对替比夫定的用药多少有一些混乱。而乙肝患者完全没有必要因为药监局的通报过于担心,更不要盲目停药,随便换药,这个药基本上还是安全的,给患者带来的好处也明显高于那些少见甚至罕见不良反应的风险。 在北京302医院,服用替比夫定或服用会引起CK升高药物的,一般建议患者两个月查一次CK值。这家医院的刘士敬医生说,大医院可以有这个条件,但小医院根本没有这个条件。而且,一些大医院即使有条件,也没有相应的要求或制度。 李力立就没有被主治医生告知服用替比夫定后应该定期随访监测,在他服药后长达10个多月的时间内,从未检查过CK值。而他就诊的安徽医科大学第一附属医院,是卫生部首批三级甲等医院之一,也是安徽省规模最大的综合性教学医院。 前述浙江的两例死亡病例出现后,医院和地方药品不良反应监测中心也发表论文进行了反思。其中,金华那位19岁患者相继使用拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定三种抗乙肝病毒药物,却未对CK升高等不良反应进行及时有效的监测,最终导致横纹肌溶解症发生。宁波那位25岁患者服用替比夫定前,“医院未进行CK复查,也未考虑到患者原有肌病,用药期间未进行CK监测和肌肉症状的随访,从而导致患者横纹肌溶解的发生”。 实际上,在替比夫定上市前的临床试验中,虽然没有关于横纹肌溶解的病例报告,但2007年已经有公开发表的英文论文指出,临床研究显示,替比夫定引起肌肉症状的发生率为2.35%。替比夫定上市前后,也有多位国内外专家提醒,使用替比夫定的患者要注意监测CK水平及肌肉症状,出现肌病时立即停用替比夫定,以及其他可能导致肌病或CK升高的药物。但遗憾的是,这样的警示信息在很多医院和医生那里没有得到充分的传播和重视。 蔡晧东说,“新药相关的严重的不良反应的经验是病人的生命和鲜血换来的,我们应该尊重病人的生命和鲜血,(无论是药监局还是制药企业)获知不良反应信息之后,要及时告诉一线的医生,避免以后的病人付出生命的代价。”
原发性肝癌是我国发病率较高的恶性肿瘤,黄疸是其常见的合并症状。一般说来,原发性肝癌所合并的黄疸大致可分为肝细胞性黄疸和阻塞性黄疸。两者无论从发病机理、临床表现直到处理、预后等都有所不同。原发性肝癌合并阻塞黄疸的主要原因可能有:①癌肿直接压迫(或侵犯)主要胆管引起黄疸;②肝癌癌栓阻塞胆管引起黄疸;③肝癌发生肝门淋巴结转移压迫胆管引起黄疸;④肝癌并发有非肿瘤性胆管梗阻,如胆管结石等。肝脏原发肿瘤侵犯胆管可能通过以下途径¨:①癌肿直接侵入薄壁的肝内胆管;②癌细胞侵入静脉及淋巴管,逆行侵入肝管壁;③癌细胞沿神经鞘的间隙侵入胆管壁;④门静脉癌栓侵犯邻近胆管;⑤肝内肿瘤转移至胆管壁上的营养血管,穿破胆管上皮,进入胆管腔内。肝癌合并胆道癌栓导致阻塞性黄疸的机制主要有以下3种 :①癌肿侵犯胆管壁并生长,在管腔内依胆管腔形状形成铸型癌栓,与原发肿瘤相连。②癌肿坏死碎片脱落,进入远处的胆总管内导致胆道梗阻。③来自癌肿的出血形成癌性血栓致胆道部分或完全梗阻。肝癌并发胆道癌栓多首先表现为阻塞性黄疸及胆道感染的症状,易与胆石症、胆道出血、肝炎及胆管癌等混淆。黄疸可以进行性加重,亦可间断眭加深或减退,部分病人可因胆道出血而有胆绞痛;既往多有乙肝病史,如AFP明显增高、影像学检查发现有肝脏肿块,应高度怀疑。B超、CT及 MRI对该症均有较高的正确诊断率,但如果诊断仍有疑问,ERCP、MRCP在肝癌并发梗阻性黄疸的诊断上具有重要价值。 影像学表现:影像学表现为胆管腔内的充盈缺损,成卵圆形、纺锤形、蚯蚓状、杯口状不规则形,有的因癌栓不完全阻塞胆道并有反复出血,可呈蜂窝状。梗阻部位的胆管成不规则狭窄或全部梗阻,其近端的胆管有不同程度的扩张。临床实践表明由胆道癌栓所致的阻塞性黄疸,行肝癌切除和胆道取栓后常可使黄疸减退,提高生活质量。延长生存期。虽然各国肝癌发病率差异很大,但各国肝癌病人并发胆道癌栓的发生率却非常接近,约在0.9% 一4.9% ~6 %。近年来肝癌合并胆道癌栓的报道逐渐增多,但对小肝癌并胆道癌栓的认识却不够。有作者认为小肝癌较少发生胆管癌栓,只有癌体增大、癌细胞突破包膜向外侵润生长时才可能发生。我们的临床研究发现,胆道侵犯的原因与肿瘤生物学特性及生长部位有关,而与肝癌的大小关系不大。此与彭宝岗报道一致。本组有2例在术中证实为胆管癌栓时,却未能找到肝内原发灶,只是在术后跟踪随访时,分别在术后1个月、5个月才发现肝脏肿块。因此,如术中经仔细探查仍未能找到原发病灶,术后一定要跟踪复查,定期行彩超、SCT、DSA 等检查,一旦发现原发病灶可行TACE+RAF治疗,仍能取得良好的疗效。临床处理: 1、对于肝功能较好、因肿瘤压迫(或侵犯)主要胆管而引起黄疸的患者,如能行手术治疗,则首选切除肿瘤,清除胆管癌栓。 2、因肝功能较差或因肿瘤所在的部位而不能行手术治疗的患者,在弄清胆管受压的具体位置之后,可通过ERCP行胆道内置管(塑料内置管)内引流或鼻胆管外引流,或行PTCD外引流,以解除黄疸,然后再接受TAE或PEIT治疗,个别患者在肝脏功能得到一定程度的改善、或肿瘤经TAE、PEIT治疗缩小后,还有可能获得手术治疗的机会。 所谓胆道内置管内引流是指在胆道的狭窄部位置放一根导管,其两端分别位于狭窄部位的上下,将胆汁引流入肠腔。鼻胆管是指引流管的一端置于胆管狭窄部位以上,另一端经鼻腔引出体外,为经ERCP的胆道外引流。因其须经咽喉部引出,会给患者带来较大不适,且每日还会造成胆汁的大量丢失,故不宜置放太久,医生在决定置管类型时应考虑到这一点。 当然,鼻胆管也有内置管所不可替代的优点,即易于控制管道的通畅情况,还可经其处理胆道的感染等。此外,在行PTCD引流时如能将引流管置放到胆管的狭窄段以下,则可起到解除黄疸、改善全身状况的双重作用,既减少甚至避免胆汁的大量丢失,又有利于营养物质的消化吸收。3、对于肝癌癌栓阻塞胆管的处理,仍然以手术清除为首选。肝癌根治性切除连同胆道癌栓取出术有一下优点:①切除肝癌原发病灶,防止癌栓继续侵入胆管;② 解除胆道高压,缓解症状;③使后继治疗如免疫生物治疗、介入治疗等得以顺利进行。胆管癌栓不同于门静脉癌栓,后者主要靠门静脉血供,不易清除干净,前者只要切除肝脏的原发灶,清除胆管内的继发灶,就能达到治疗目的。我们发现绝大多数癌栓与胆管壁无紧密粘连,癌栓易被取出。癌栓质松软,易坏死、出血、脱落、易清除,取栓时,胆道可能出血,只要原发灶切除后出血可停止。肝癌切除并胆道癌栓取出后,综合治疗也十分重要,术后早期经T 管定期滴注化疗药(首选5一FU、MMC)、TACI及免疫和生物学治疗可能提高疗效。此外,还可选择先行胆道置管内(或外)引流,解除黄疸,改善患者的身体状况及生存质量,然后根据具体情况予TAE或其他针对肿瘤的治疗措施。不宜手术治疗的胆管癌栓患者以置放金属内置管为宜,因塑料管管径较小,易被癌栓堵塞,且胆管内癌栓也不易完全消除。如金属管被癌栓堵塞,还可在金属管内再置入塑料管。 对于一些癌栓不多、胆道梗阻并不完全者,有时单行TAE治疗也可收到理想的效果,这是因为胆管内癌栓的血液供应与肝内肿瘤一样,仍然以肝动脉为主之故。个别情况下,肝癌仅仅以胆管癌栓的形式出现,应用现有的B超、CT、MRI等影像学检查手段均难找到肝脏内的原发肿瘤,此时诊断就较为困难。但不管肿瘤源于何处,外科手术或胆道置管引流以解除黄疸都是可行的(行ERCP时所取的活组织检查亦可起到诊断的作用)。 4、如为肝门肿大的转移淋巴结压迫胆管引起黄疸,胆道置管也很有必要。尽管针对已发生转移的肿瘤尚缺少有效的治疗手段,但充分引流胆管仍可不同程度地改善患者的生存质量,延长生存时间。 5、如果原发性肝癌患者原本就有较为严重的肝细胞性黄疸,以后又因肿瘤压迫或胆管癌栓引发了阻塞性黄疸,虽然其处理更为棘手,但积极的胆道引流有可能打断“梗阻性黄疸→细胞性黄疸”这一恶性途径,以达到部分甚至较大程度地改善肝脏功能、提高生存质量并为进一步治疗创造条件之目的。 6、如为原发性肝癌合并胆管结石,则应视具体情况进行处理。能手术治疗则可同时切除肿瘤,取出结石,解除胆道梗阻;不宜手术治疗者仍宜积极引流胆道,解除胆道梗阻(感染),然后针对肝脏肿瘤选择合适的治疗措施。 7、原发性肝癌阻塞性黄疸时治疗,因患者癌细胞的侵袭以及治疗过程中对患者机体的伤害,患者正气多虚弱,免疫力低下,易造成癌细胞的扩散和转移,辅以中医药治疗必不可少。
进入2l世纪,随着现代医学的发展和肿瘤分子机制研究的逐步深入,全球抗肿瘤药研发硕果累累。自2005年至今,美国食品与药品管理局(FDA)和欧洲药物管理局(EMEA)正式批准上市的抗肿瘤药有24个(孤儿药除外)。据不完全统计,2010年全球正处于临床研究阶段的抗肿瘤新药达470多个,共涉及2 760余项临床研究,其中Ⅲ期临床试验达231项,涉及新药50多个。本文拟就其相关研究进展作一综述,供医、药、护及药物研究人员参考。1 细胞毒药物 细胞毒药物是经典的抗肿瘤药,疗效肯定。虽然其毒副作用较大,但由于替代性药物缺乏,一直是化疗的基础药物。其主要有以下几类:1.1 烷化剂 曲贝替定(Trabectedin,强生制药公司)是首个海洋来源抗肿瘤药,为在海鞘中提取的四氢喹啉类生物碱的半合成品。除了可阻滞肿瘤细胞在G1/G2周期的分化外,还可抑制血管内皮细胞生长因子(VEGF)的分泌及VEGF受体(VEGFR)-1的表达。2004年,其在欧、美已被指定为治疗急性淋巴母细胞白血病、软组织肉瘤和卵巢癌的孤儿药。2007年,EMEA正式批准其用于进展型软组织肉瘤的二线治疗。 盐酸苯达莫司汀是携带1个嘌呤样苯并咪唑环的氮芥衍生物,兼具烷化剂和嘌呤类似物的双重作用机制。2003年,盐酸苄达莫司汀在德国上市,2008年在美国上市。用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治疗。1.2 抗代谢药 奈拉滨(Nelarabine,葛兰素史克公司)为脱氧鸟苷类似物9-β-阿糖鸟嘌呤(ara—G)的前体药,在体内活化为5-三磷酸ara-GTP,选择性地在T细胞中积累从而抑制脱氧核糖核酸(DNA)合成,导致癌细胞死亡。2005年,美国FDA批准其用于至少2种化疗方案治疗无效或治疗后复发的T细胞急性淋巴细胞性白血病或淋巴瘤。该药单用抗T细胞淋巴瘤效果较强,治疗复发或抵抗患者总有效率为41%,完全缓解率可达31%,无进展生存期(PFS)为20周,1年生存率为28%。 抗叶酸制剂Pralatrexate(Allos制药公司)由甲氨蝶呤改进而成,抑制二氢叶酸还原酶。2009年,美国FDA批准其单用于复发/难治性T细胞淋巴瘤治疗,给药时定期肌肉注射维生素B12, 每日口服叶酸可减轻与治疗相关的血液学毒性和黏膜炎。1.3 铂类抗肿瘤药 赛特铂(Satraplatin,百时美施贵宝公司)系具环己基氨结构的第3代铂络合物抗肿瘤药。口服给药吸收良好,疗效与顺铂、卡铂相近,与顺铂无交叉耐药性,不良反应为呕吐,未发现肾、肝及神经毒性。目前,正对前列腺癌、小细胞肺癌(SCLC)和非SCLC(NSCLC)、卵巢癌进行Ⅲ期临床试验。1.4 蒽环类抗肿瘤药 匹杉琼(Pixantrone,Cell Therapeutics公司)为米托蒽醌衍生物,其作用机制与米托蒽醌相似,可嵌入细胞DNA,抑制拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)。该药单用治疗NHL的完全缓解率约为20%,联合治疗时可达59%。目前,美国FDA正在审核其治疗复发性、侵袭性NHL的上市申请。EMEA已授予其弥漫性大B细胞淋巴瘤的孤儿药资格。另外,匹杉琼在体内、外均表现出免疫活性,故将来极有可能也作为免疫抑制剂应用。 氨柔比星(Amrubicin,住友制药)是第3代合成蒽环类拟似物,与多柔比星的作用机制略有不同,主要通过抑制TopoⅡ的活性,最终导致DNA的断裂而抑制肿瘤细胞增殖。已于2002年在日本获得批准上市,用于NSCLC及SCLC的治疗。2008年,美国FDA授予其SCLC的孤儿药资格。1.5 微管稳定剂 目前,临床应用的主要有紫杉烷类和长春碱类化合物,新开发的微管稳定剂分为4类:萜类(紫杉烷类)、大环内酯类(如埃坡霉素、伊沙匹隆)、多羟基四烯内酯类和甾类化合物。紫杉烷类代表产品紫杉醇自1992年由美国FDA正式批准上市以来,已在40多个国家获准上市,主要用于乳腺癌、卵巢癌和NSCLC的一线治疗。但紫杉醇的低溶解度、低有效利用率及P-糖蛋白相关耐药等问题限制了其临床应用。因此,紫杉烷类相关研究主要是紫杉醇新剂型研究及新化合物的开发2方面。纳米紫杉醇((Capxol,美国阿博利斯公司)是首个获准的非溶解纳米蛋白质结合颗粒类化疗药。该制剂以人血白蛋白作为共聚物包裹紫杉醇形成纳米悬浮液,利用白蛋白受体的内在途径传输药物透过肿瘤新生血管内皮细胞壁,使紫杉醇直达肿瘤间质。Ⅲ期临床试验显示,与紫杉醇相比,纳米紫杉醇疗效可增加1倍,并明显延长PFS与总生存率,耐受性良好。2005年,美国FDA批准该药用于治疗转移性乳腺癌。我国在2009年引进。2004年上市推广注射用紫杉醇脂质体(力扑素,南京思科药业)是我国食品药品监督管理局(SFDA)批准的第1个注射用脂质体药,也是国际首次上市的注射用紫杉醇脂质体药。聚谷氨酸紫杉醇是一个可生物降解的大分子聚合物,水溶性高分子多聚谷氨酸与紫杉醇结合后溶解度增加8万倍,且由于聚合体体积增大,不易透过正常组织血管,但对肿瘤组织具有被动靶向作用。Ⅲ期临床研究表明,与吉西他滨和长春瑞滨相比,该药对于NSCLC不仅疗效更好,且不良反应更轻。 埃坡霉素(Epothilones)是一类十六元环的大环内酯类药,作用机制与紫杉醇相似,但对紫杉烷类耐药的动物模型仍具较强活性。伊沙匹隆(1xabepilone,百时美施贵宝公司)促进微管聚合能力是紫杉醇的2倍,在极低浓度下即具有杀灭肿瘤细胞的作用,对紫杉醇不敏感或耐药的患者也表现出较好疗效。Ⅲ期临床试验结果表明,对于蒽环类和紫杉烷类治疗耐药或转移的乳腺癌患者,伊沙匹隆能提高卡培他滨的疗效。2007年10月,经美国FDA批准用于多药治疗无效的转移性或进展性晚期乳腺癌,成为第1个上市的半合成埃坡霉素B类似物。目前,该公司正积极筹备在中国上市申请。 Eribulin(卫材公司)为软海绵素B的大环酮类衍生物,属微管动力抑制剂,其甲磺酸盐在蒽环类抗生素和紫杉烷类化疗无效的顽固性、晚期乳腺癌患者身上显示了良好的效果,与其它药物联用时亦能产生协同作用。2 内分泌治疗药 进入21世纪,有多个肿瘤内分泌治疗药陆续上市,除了已进入我国市场的醋酸亮丙瑞林(2000年)、曲普瑞林(2001年)外,已在国外上市或即将上市的还有氟维司群(Fulvestrant,阿斯利康公司)、阿巴瑞克(Abarelix,Praecis制药公司)、Degarelix、组氨瑞林(Vantas,维勒拉制药公司)等。 氟维司群是一种新型雌激素受体拮抗药,能结合、阻滞和降解乳腺癌细胞的雌激素受体,对雌激素受体无激动作用。2002年4月和10月分别在美国和欧盟上市,用于抗雌激素药治疗无效的绝经后激素受体阳性转移性乳腺癌。是第1个可用于晚期他莫昔芬顽固性乳腺癌治疗的抗雌激素药,每月肌肉注射给药1次,具有较好的依从性。 注射用阿巴瑞克混悬液为促性腺激素释放激素拮抗药,2003年美国FDA批准其用于不适用黄体生成素释放激素(LHRH)激动药疗法以及拒绝接受手术治疗的晚期前列腺癌患者的姑息疗法,其作用特点是去势作用强而快。与亮丙瑞林相比,虽然在降低血清前列腺特异抗原(PSA)和维持睾酮去势水平方面是等效的,但阿巴瑞克的作用更快、更有效。 Degarelix(商品名:Firmagon,Ferring制药公司)也是促性腺激素释放激素拮抗药,通过抑制睾酮来延缓前列腺癌的生长和恶化。它避免了传统治疗初期睾酮浓度激增促进肿瘤生长的现象,降低睾酮浓度的效果可与亮丙瑞林相媲美,且速度更快。应用2周、1个月、3个月后PSA分别降低64%、85%、95%,在治疗的整年中始终抑制PSA。 组氨瑞林通过长期抑制垂体促性腺激素的释放阻滞卵巢和睾丸功能,为Hydron(吸水性丙烯酸聚合物)植入剂,只需每年给药1次。2004年10月,经美国FDA批准上市用于前列腺癌的姑息疗法。3 免疫治疗药 近年来,随着免疫学理论不断丰富,免疫学技术不断推陈出新,肿瘤抗原尤其是T细胞识别的肿瘤抗原不断被发现,以抗体疗法、T细胞疗法和肿瘤疫苗为代表的肿瘤免疫治疗已取得显著进展。免疫细胞CD4是T细胞的标志,在多数T细胞淋巴瘤中表达。Zanolimumab(HuMax-CD4,Humax公司)是人源化抗CD4单克隆抗体。一项正在进行的Ⅱ期临床试验中期分析提示,该药治疗21例难治复发的CD4阳性的外周T细胞淋巴瘤(PTCL),缓解率为23.8%。该药的T细胞淋巴瘤Ⅲ期研究正在开展中。 CD20是B细胞表面的一种Ⅲ型钙离子通道跨膜蛋白,过度表达于B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病以及慢性B淋巴细胞白血病。全球首个单抗制剂利妥昔单抗(美罗华)和首个放射免疫复合物替伊莫单抗(泽娃灵)的靶点均为CD20,最新上市的药物是Ofatumumab(商品名:Arzerra,葛兰素史克公司,2009年),用于对氟达拉滨和阿伦单抗耐药的慢性淋巴细胞白血病的治疗。Ofatumumab是一个全人源的抗CD20抗体,与美罗华相比,抗体依赖性细胞介导细胞毒作用效应近似,诱导细胞凋亡效应弱。用于氟达拉滨和阿伦单抗耐药的慢性淋巴细胞白血病和氟达拉滨耐药并伴显著淋巴结腺体肿大的慢性淋巴细胞白血病的治疗,有效率分别为58%和47%,中位PFS及总生存期分别为5.7、13.7个月和5.9、15.4个月。 NGR-hTNF(NGR008,MolMed公司)是一种肿瘤导向肽(NGR)和人源性肿瘤坏死因子(TNF)的血管靶向融合物,可以选择性地与氨肽酶N结合。虽然该药的Ⅱ期临床试验仍在进行中,但已分别被美国FDA和EMEA授予肝细胞癌的孤儿药身份。 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA4)是共刺激分子B7的受体,主要表达于被激活T细胞表面,与B7结合后能抑制T细胞的激活。作为CTLA4阻滞药的单克隆抗体,可特异地解除CTLA4对机体免疫抑制,激活T细胞,产生抗肿瘤作用。目前,已有百时美施贵宝公司和辉瑞公司的Ipilimumab和Ticilimumab进入Ⅲ期临床试验;Tremelimumab用于治疗耐药/复发的黑色素瘤也取得了较好的疗效。 由德国Trion和Fresenius公司共同开发的Cammaxomab是由单抗HO-3衍生的一种三功能抗体,能同时激活T细胞和辅助免疫细胞,从而破坏拥有表面抗原上皮细胞黏附分子(Ep-CAM)的靶肿瘤细胞。2009年4月,在欧洲获准用于由Ep-CAM阳性上皮源性转移瘤所引起的恶性腹水治疗。 肿瘤疫苗是直接应用肿瘤抗原进行主动免疫治疗的一种方法,早期批准上市的癌症疫苗主要有膀胱癌疫苗、结肠癌疫苗和黑色素癌疫苗。近期上市的疫苗有Gardasil(默克公司,2006年)和Cervarix(葛兰素史克公司,2007年),均为宫颈癌疫苗。Gardasil能预防人乳头瘤状病毒(HPV)6、11、16、18型感染长达5年,降低宫颈癌的发病率;Cervarix能有效预防HPV l6/18型感染4.5年。4 基因治疗药 载突变细胞周期控制基因纳米粒注射剂(商品名:Rexing,伊佩尤斯生物技术公司)是全球首个获准上市的载基因纳米粒药(2003年美国FDA批准其为治疗胰腺癌的罕用药物),由包裹外层、基质、壳体、多种酶和基因物质等成分组成的纳米粒,可释放致命的杀伤部件,选择性地杀死癌细胞并阻滞其相关的血液供应而不损伤正常细胞和健康组织,因而可减少肿瘤对人体的危害,延长存活期并改善患者的生活质量。对包括靶向生物制剂在内的其它药品治疗失败的病例具有极高的疗效。米伐木肽注射剂(Ark公司)是一种腺病毒载体定位码基因注射剂,法国医药管理局于2009年批准其作为罕用药物与更昔洛韦合用,用于术后恶性神经胶质瘤的辅助治疗。二者相互作用摧毁处于分裂的细胞,对健康脑细胞无害。 G3139(Oblimersen,Genta公司)是针对Bcl-2的反义寡脱氧核苷酸(ASODN)药。据Badros等的Ⅱ期研究报道,G3139、地塞米松和沙利度胺联合治疗复发的多发性骨髓瘤分别有6.25%、38.7%和19.4%的患者达到完全缓解、部分缓解及显效,PFS和中位生存期分别为12、17.4个月。 OGX-011(Oncogenex公司)是一种靶向抗细胞凋亡因子聚集素翻译初始位点的21bp的ASODN,可抑制聚集素表达水平,加速凋亡,延迟复发。该药于2009年10月获得美国FDA审核资格,合并多西他赛治疗乳腺癌,有效率达33%,中位无疾病进展期8个月,不良反应与多西他赛单用相似。5 靶向抗肿瘤药5.1 酪氨酸激酶抑制剂 蛋白酪氨酸激酶(PTK)是多种肿瘤最常见的生长因子受体,抑制其活性可破坏肿瘤细胞的信号传导,抑制肿瘤细胞增殖和新生血管形成,而对正常细胞影响较小。常见的受体型包括表皮生长因子受体(EGFR)家族、胰岛素受体(IGFR)家族、血小板衍化生长因子受体(PDGFR)家族、VEGFR家族、纤维细胞生长因子受体(。FGFR)家族等。非受体型包括SRC、ABL、JAK、ACK、CSK、FAK、FES、FRK、TEC、SYK家族等。以PTK为靶点的单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是近年抗肿瘤药研究的热点。2005年之前,美国FDA批准以PTK为靶点的单克隆抗体曲妥珠单抗(1998年)、贝伐单抗(2004年)和西妥昔珠单抗(2004年)和小分子酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(2001年)、吉非替尼(2003年)、埃罗替尼(2004年)等靶向药物应用于临床。2005年后TKI制剂不断上市,且多靶点药已成为新的研究方向。 尼妥珠单抗(Nimotuzumab)是我国首个以EGFR为靶点的人源化IgGl单克隆抗体药,2005年SFDA批准其与放疗联合用于治疗EGFR阳性表达的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌。 帕尼单抗(Panitumumab)是2006年9月上市的全球第1个完全人源化IgG2κ单克隆抗体,靶向作用于EGFR,用于治疗化疗后病情仍然进展或转移的结直肠癌。与西妥昔单抗等IgGl亚型单克隆抗体相比,IgG2亚型的帕尼单抗抗体依赖性细胞介导细胞毒作用较弱,t1/2更长,免疫耐受性更好。 达沙替尼(Dasatinib,百时美施贵宝公司)临床用于对既往治疗失败或不耐受的慢性粒细胞白血病(CML)患者,同时还用于治疗对其他疗法耐药或不耐受的费城染色体阳性的成人急性淋巴细胞白血病(ALL)患者,2006年6月美国FDA批准上市。达沙替尼治疗伊马替尼耐药急性骨髓性白血病(AML)的血液学缓解率和完全缓解率分别为64%、45%,严重不良反应主要为中性粒细胞减少、血小板减少以及腹泻。 拉帕替尼(Lapatinib,葛兰素史克公司)是一种可逆性ErbBl、ErbB2酪氨酸激酶抑制剂,2007年3月在美国首次上市,用于治疗晚期乳腺癌。 尼洛替尼(Nilotinib,诺华制药)是第2代选择胜更强、疗效更显著的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂,2007年10月美国FDA批准用于伊马替尼耐药的CML的二线治疗。在临床试验中,42%的对伊马替尼耐药的慢性期Ph+CML患者出现了明显的细胞遗传学缓解,异常染色体减少或者消失;而在处于加速期的患者中,也有31%的患者能够获得同样的效果。该药治疗胃肠道间质瘤(GIST)的临床研究也进入Ⅲ期阶段。 Pazopanib(葛兰素史克公司)是同时作用于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR、c-kit等多个靶点的TKI,2009年获得美国FDA批准用于治疗晚期肾癌。对于化疗耐受的晚期肾癌患者,客观有效率30%,在PFS和风险方面都得到了大大的改善。 PLX-4032(罗氏公司/Plexxikon公司)是目前最有希望的非受体型酪氨酸激酶抑制剂,选择性抑制位于MAPK/ERK途径入口处的BRAF蛋白。目前,正处于恶性黑色素瘤的Ⅲ期临床试验,是首个进入临床试验的V600E突变的BRAF酪氨酸激酶抑制剂。I期临床试验显示,该药对V600E突变的黑色素瘤患者,有效率达42.9%,而对未突变者基本无效。 IMC-11F8(ImClone公司)是抑制EGFR的完全人源化IgGl单克隆抗体,目前正在开展该药联合培美曲塞与顺铂或者吉西他滨与顺铂一线治疗NSCLC的2个Ⅲ期临床研究,预计2012年完成试验。 BIBW 2992(勃林格殷格翰公司)与帕尼单抗和Neratinib(惠氏制药研发的一种口服不可逆HER-2和EGFR激酶抑制剂,处于I/Ⅱ期临床试验)相似,是新一代的不可逆的ErbBl和ErbB2双通道抑制剂,该药对吉非替尼和埃罗替尼耐药的患者仍有效,已进入用于治疗NSCLC的FDA快速审批通道。该药针对乳腺、前列腺、头颈部及神经胶质瘤等部位肿瘤的Ⅱ期临床研究也在进行中。 伯舒替尼(Bosutinib,惠氏公司)是强效Src和Abl激酶双重抑制剂,既能抑制多种人肿瘤细胞中Src蛋白的自主磷酸化,也能抑制Src和Ab底物的磷酸化过程,具有高效的抗增殖活性,可抑制CMI。细胞的增殖和存活,对伊马替尼、达沙替尼和尼罗替尼等已产生耐药的CML,或ALL患者也取得了较好的疗效。目前,正在进行CML的Ⅲ期临床研究。 Motesanib(安进公司)能选择性地作用于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR和c-kit受体,可致内皮细胞程序性死亡增加和血管面积减少,抑制肿瘤血管生成并诱导肿瘤消退。目前,本品NSCLC的Ⅲ期临床研究正在进行中;其GIST、甲状腺癌、乳腺癌、卵巢癌等适应证的研究也处于Ⅱ期临床研究阶段。 凡德他尼(Vandetanib,阿斯利康公司)是口服小分子EGFR、VEGFR、RET多靶点酪氨酸激酶抑制剂。Ⅱ期临床显示,单用或与多西他赛联合用药,其在NSCLC患者的二线/三线治疗中均有效。 Vatalanib(拜耳/诺华)是经高通量筛选出的VEGF、PDGF、c-kit多靶点小分子TKl,对VEGFR-2作用最强。与FOLFOX方案联合治疗转移性结直肠癌的2个Ⅲ期研究正在进行中。目前,发现体内乳酸脱氢酶水平较高的患者疾病PFS显著提高。 BIBtr 1120(勃林格殷格翰公司)是一种新的口服抗血管生成药,抑制VEGF、PDGF、FGF等的作用,目前分别开展了治疗晚期卵巢癌和NSCLC的Ⅲ期临床研究。 Axitinib(辉瑞公司)作为一种口服、强效血管生成抑制剂,同时靶向c-kit、VEGFR-1/2/3和PDGFRβ。2007年12月,本品在美国获治疗甲状腺癌孤儿药身份。目前,正在进行治疗胰腺、甲状腺和肾癌的Ⅲ期试验。Ⅱ期临床研究显示,对一线治疗后失败的转移性肾癌患者仍有效,该药可缩小索拉非尼治疗无效患者的肾肿瘤。5.2 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种Ser/Thr激酶,属于PIKK超家族,对调节细胞周期、蛋白质合成等具有重要作用,与多种肿瘤的发生、发展密切相关。mTOR已成为肿瘤治疗的热门靶点。第1个上市的mTOR抑制剂是Temsirolimus(惠氏公司),2007年通过美国FDA和EMEA批准用于治疗肾细胞癌。与常规的干扰素α或白细胞介素-2免疫疗法相比,该药单独治疗可延长总生存期、明显延长PFS,且耐受性更好。 依维莫司(Everolimus,诺华公司)是雷帕霉素的衍生物,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂,2009年通过美国FDA和EMEA的审批,用于晚期肾癌患者的二线治疗。 Ridaforolimus(默克公司/Ariad公司)为小分子mTOR抑制剂,针对治疗Trastuzumab抵抗性的转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验结果良好,针对Bevacizumab抵抗性的乳腺癌研究也完成受试者招募。针对转移性骨肉瘤的Ⅲ研究也于2008年正式启动。5.3 血管内皮细胞增殖抑制剂 恩度(Endostatin,烟台麦得津公司)是全球首个血管内皮抑制素药。通过抑制形成血管的内皮细胞的迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成,可阻滞肿瘤细胞的营养供给,从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。 考布他汀及其衍生物是一类微管破坏类药,通过发挥抑制内皮细胞有丝分裂和抗血管效应双重阻滞细胞周期中纺锤体的形成,减少肿瘤血管血流。目前,CombretastatinA-4phosphate(CA4P)正在甲状腺癌的Ⅲ期临床研究。 Vadimezan(Antisoma,诺华公司)被称为“破坏肿瘤血管制剂,可通过微管蛋白非依赖性机制选择性地阻滞肿瘤脉管系统,选择性地切断肿瘤供血,并最终导致肿瘤细胞死亡。该药联合卡铂、紫杉醇治疗NSCLC的Ⅱ期研究表明,总有效率为37.9%~46.7%,进展期为5.5个月,中位生存期为14.9个月。 ZD4054(阿斯利康公司)是目前最具潜力的强效特异性内皮素受体拮抗药,正开展激素抵抗前列腺癌的Ⅲ期临床研究。5.4 其它靶向抗肿瘤药 默克公司的Vorinostat(商品名:Zolinza)是世界上第1个组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACI),另一个HDACI为Gloucester公司的Romidepsin(商品名:Istodax)。2药分别于2006、2009年被FDA批准上市用于皮肤T淋巴细胞瘤的治疗。 百时美施贵宝公司的Tanespimycin是第1个进入临床研究的热休克蛋白抑制剂(HSPI),目前已进入多发性骨髓瘤的Ⅱ/Ⅲ期临床研究。 已获得美国FDA快速审批资格的BSI-201(赛诺菲-安万特公司)是首个进入Ⅲ期临床试验的多聚ADP核糖聚合酶抑制剂,与吉西他滨和卡铂联合治疗三阴性转移性乳腺癌,耐受性良好,可将患者的中位生存时间由7.7个月延长至12.2个月。6 展望 近年来,全球抗肿瘤药研发取得了长足进步,在抗肿瘤药的研发领域异常活跃,在研药物类别多样,其中分子靶向抗肿瘤药的研发占主导地位。但仍需清楚地认识到:首先,肿瘤发病机制尚未完全阐明,抗肿瘤药单药疗效并未提高(<30%);其次,肿瘤耐药问题仍是目前l临床治疗失败的主要原因之一,新靶点的揭示和不同靶点药物联用,从一定程度上克服或延缓了耐药问题,但多药耐药性机制还有待于进一步明确;再次,与传统细胞毒药物相比,分子靶向抗肿瘤药的不良反应较少,但该类药的某些反应仍需引起关注,特别是皮肤反应、间质性肺疾病和心血管不良反应等特殊不良反应;最后,靶向抗肿瘤药长期应用带来的耐药问题和对机体的影响也值得探究。总体来看,随着肿瘤发生机制的逐步揭示,相信特异性针对肿瘤细胞的药物将不断上市,肿瘤患者的生存质量将显著提高,甚至长期带瘤生存也成为可能,肿瘤完全可能像糖尿病、高血压一样作为一种可控的慢性病,与机体长期和平共处。 来源:《中国药房》2010年4月第21卷第14期(由杨燕供稿)
肝性胸水是指无原发性心肺疾病的肝硬化失代偿期出现的单侧或双侧胸腔积液。肝性胸水可以与大量肝性腹水并存,也可仅有少量腹水或无腹水的情况下存在;与腹水并存时,大多数先出现腹水,而后出现胸水,也有的胸腹水同时出现。肝硬化胸水是肝硬化较为少见的并发症,但有潜在的危险性,愈后较差,死亡率较高。由于多数患者并有严重的肝功能障碍及代谢紊乱,治疗困难棘手,常因呼吸功能衰竭或严重缺氧而加重肝功能衰竭,最后导致死亡。肝性胸水85%位于右侧,13%位于左侧,2%位于双侧。女性患者多于男性患者,其发病机制目前尚不清楚。 现在认为与下列因素有关: 1、低蛋白血症:肝硬化患者因肝功能受损,则合成清蛋白障碍,造成低蛋白血症,引起血浆渗透压下降,使体液漏出到胸腔。 2、横隔局部缺损时腹腔体液直接经缺损部位进入胸腔:肝硬化病人失代偿期出现腹水,随着病情变化,进一步恶化,腹水不断增多,致使胸腔内压逐渐升高,使横隔腱部变薄,腱索分开,随后薄的浆膜内层凸向胸腔形成小泡,在咳嗽或用力时,腹腔内压力突然升高时,上述小泡由于压力突然作用发生破裂形成极小的横隔空隙。这就是腹腔内液体进入胸腔的理论基础。当吸气时,胸腔内为负压,腹腔内为正压,所以腹腔内液体通过这些小的裂孔,顺压力梯度被吸入胸腔。 一、临床表现 由于肝硬化和腹水的存在导致胸水病人一般具有肝硬化和腹水为主的两方面临床症状,少量胸水病人一般没有症状,中、大量胸水可出现不同程度的胸闷、呼吸困难、咳嗽等,约1/3病人可出现低热。呼吸系统症状随着胸水量逐渐增多而加重,缺氧导致呼吸衰竭。也有的症状突然加重,此时可能是横隔裂孔突然破裂增大导致大量腹水漏入胸腔。一般患者无明显胸痛,体检时可发现病人患测叩诊浊音,呼吸音减低或消失,X线检查呈现胸腔积液的表现。 二、检查方法 1、实验室检查:经穿刺吸取胸腔积液为漏出液,与一般腹水相似。但由于积液形成的机制不同,两者可略有差别,肝性胸水细胞数较低,而蛋白浓度较高。特点:中性粒细胞计数<0.25×109/L。蛋白定量<25g/L,胸水与血清总蛋白比值<0.5,乳酸脱氢酶比值<0.6,白蛋白比值>1.1,胆红素比值<0.6,PH值>7.4,胸水的葡萄糖与血糖浓度相似,淀粉酶较低,细菌培养为阴性,腹水癌细胞检查阴性,血性胸水罕见,血沉不快。 2、放射线检查:放射线核素扫描是证实腹水是否通过横隔而发生,为最安全、准确率较高的非侵入性检查,有的学者报导,其敏感性为71%,特异性为100%。有的学者提出,该方法有利于检查左侧胸水或无腹水的肝性胸水。 3、胸腔镜检查:大部分胸腔积液通过上述检查方法可以确诊,但对少数难以确诊的病人必要时要进行胸腔镜检查。该方法可以窥视整个胸膜腔观察病变的形态特征与分布范围,能发现特殊病变,还可以在直视下进行组织学活检,甚至需要时在电视辅助下行胸腔镜手术(VATS)。 三、诊断: 在肝硬化失代偿期患者出现胸腔积液,尤其是右侧,胸水性质为漏出液者均可诊断肝性胸水。但应该除外心肾疾病引起的胸腔积液,还有结核性疾患。当肝硬化和腹水治疗好转时,胸水症状不见好转或加重时,应该排除结核性胸膜或癌性胸水等。 四、治疗: 肝硬化胸水常常因为是进展性的或晚期肝硬化而被列为肝脏移植。 1、一般治疗:其治疗目标为减轻症状,防止并发症,等待肝移植。除原病的治疗外(包括卧床休息、保肝治疗、营养支持治疗、输入白蛋白、血浆和氨基酸等)。严格限盐,限定每天2g。利尿剂的应用是首要治疗的方法,利尿剂使用螺旋内酯和呋噻米联合使用,起始前者每天40mg,后者每天100mg。效果不明显可以调整剂量(剂量按4:10),注射剂量不宜过大,滴速不宜过快。另外尚可应用奥曲肽,特别加压素对肝性胸水有效。其机制是减少肝血流量,降低门外压,减少胸水的形成。 2、胸腔穿刺治疗:是有效的治疗方法。能立即缓解患者的呼吸困难,但不是一种长久治疗的方法。不能减少腹水的生成,而且首次大量抽液可致单侧肺水肿和低血压,反复抽液可造成大量的液体、蛋白质丢失,引起胸水量增多,恶性循环,且不利于横隔裂孔闭合。最初治疗不主张胸腔内持续引流的方法,因为可出现其它并发症与气胸、出血和感染等等。 3、经颈静脉肝内门体分流术(TIPS):肝硬化患者肝窦压力增高是腹水形成的主要原因,肝性胸水来自腹水,而TIPS是在肝内门静脉和肝静脉间建立一个分流通道以减轻门静脉压力,控制和减少腹水的产生,是治疗肝性胸水的一种有效方法。但也有其不足之处,短时间可引起肝性脑病和通道阻塞,因此近来应用带膜支架以改善其不足,已收到良好效果。使TIPS的应用更有前景,术后一年分流通道通畅率达84%。 4、外科治疗:包括化学性胸膜固定术、胸腔置管引流术、胸腔分流术和横隔裂孔修补术。需要提醒的是肝病临床医生要重视肝性胸水的产生,认真对患者进行全面体检,特别是失代偿肝硬化病人,不应在诊治肝病时,忽视了胸部的系统检查,漏掉肝性胸水的存在。
经皮肝穿胃冠状静脉栓塞术(percutaneous transhepatic varices embolization,PTVE)是经皮肤肝脏穿刺至肝内门静脉分支,选择性的进行胃冠状静脉插管,用栓塞材料栓塞食管胃底曲张静脉,达到治疗食管胃底曲张静脉出血的一种有效的介入性治疗方法。临床研究证实PTVE在治疗食管胃底静脉曲张出血,降低病死率等方面有明显疗效 门脉高压症时,胃底、食管下段交通支开放,门静脉血流经胃冠状静脉,通过食管胃底静脉与奇静脉、半奇静脉的分支吻合,流入上腔静脉。胃冠状静脉血流呈离肝血流,该离肝血流使得经导管注入的栓塞剂能够到达曲张的食管胃底静脉。栓塞剂注入静脉后可使内皮细胞损伤、脱落,内皮下胶原纤维暴露,激活内源凝血系统,致使管腔内混合血栓形成,曲张的食管胃底静脉闭合,最终达到止血目的。该项技术主要适应证为食管胃底静脉破裂大出血,内科保守治疗无效;大量失血,患者一般状况差,不能耐受急诊手术;或严重的食管胃底静脉曲张,近期有出血可能。 止血效果及对曲张静脉的影响 PTVE先用液体栓塞剂闭塞胃底食管曲张静脉再用钢圈永久性完全栓塞胃冠状静脉主干,彻底阻断门静脉和奇静脉之间的反常血流而达到迅速有效的止血目的,曲张静脉被完全阻断或血流量明显减少,降低再出血风险。黄桂芹等对50例肝硬化上消化道出血患者实行PTVE术,其中49例止血成功,3个月及6个月随诊,再出血发生,再出血发生率明显低于行常规药物治疗的对照组,且住院天数较对照组缩短。张建军等报道17例肝硬化门静脉高压症食管胃底静脉曲张破裂出血患者,行胃冠状静脉栓塞治疗,其中5例为急性上消化道大出血(出血量>1 000 ml),行急诊手术,17例患者术后均立即止血(100%),无手术死亡,术后造影胃冠状静脉内血流均完全阻断,术后1周X线检查15例曲张静脉完全阻断,2例不完全,仅少量血流,术后2周X线钡餐透视检查11例曲张静脉消失,6例曲张度下降。权启镇等报道32例肝硬化并食管胃底静脉曲张出血经内镜下套扎、硬化治疗后仍有出血的患者,经PTVE治疗后有29例得到随访,随访3~11个月,超过6个月者24例。24例术后1~3个月内行胃镜复查,5例6~10个月复查胃镜,显示胃底静脉曲张完全消失者21例,明显改善者8例。胡元明等观察30例行PTVE的患者的止血效果,27例得到随访,随访2~18个月,超过6个月者14例12个月者10例12例出血期间急诊栓塞治疗的患者术后即刻及1周内无继续出血表现,生命体征稳定,血红蛋白回升,1周左右大便颜色变黄,18例择期手术者术后无再出血,17例患者术后1~3个月内行胃镜复查,13例显示胃底曲张静脉完全消失,4例显著改善。PTVE术后再出血率各家报道不一致,有报道再出血率为27.20%~65.00%。崔屹等报道PTVE术后再出血率为10%,再出血间期较药物治疗组长,且与药物治疗比较,PTVE组出血病死率显著降低。综上所述PTVE在急诊止血、预防再出血、阻断或减少曲张静脉血流方面均有较好疗效。 对门静脉压力的影响 大多数学者认为行胃冠状静脉栓塞术后,由于曲张血管栓塞后门静脉血流重新分布,导致入肝门静脉血流量增加而使门静脉压力增高。国内相关研究亦证实PTVE术后,门静脉压力较术前增高,但门静脉管径及血流量没有显著改变。门静脉压力的增加有继续引发新的静脉曲张的可能,增加再出血的危险度,但对改善肝脏血流灌注是有益的。所以应正确看待此种压力变化,可联合行经颈静脉肝内门体分流术以克服这一不利因素。 对肝功能的影响 经皮肝穿胃冠状静脉栓塞术阻断了曲张的食管胃底静脉的血流,增加了门静脉压力,促进肝血流灌注,理论上有利于肝胞再生和有效改善肝脏功能。张希全等报道,37例肝硬化门静脉高压症急性上消化道大出血患者行经皮经肝穿刺门静脉栓塞后经过保肝、抗感染治疗,肝功能稳定或好转32例,占86%;肝功能减退5例,占14%。但大部分报道认为术前术后肝功能无明显变化。 并发症 门静脉压力增高,引发或加重门静脉高压性胃病:曲张的胃底食管静脉(丛)被栓塞后,一般在2周左右容易发生再出血,这与国内报道基本一致,可能是因为由于曲张的主要静脉被栓塞后,门静脉压力又发生变化(增高),新的侧支循环建立,引起小的静脉再次出血,但一般出血量较少。王青等报道5例消化道出血患者行PTVE后2周2例发生再出血,但出血量明显减少(大便潜血阳性)。权启镇等报道29例患者随访期再次出现上消化道出血者1例,占3.1%(1/29),胃镜检查显示原胃底静脉曲张明显改善,但伴广泛胃黏膜糜烂,给予制酸、胃黏膜保护剂等处理后止血,考虑为门静脉高压性胃黏膜病变。 其他不良反应 包括穿刺通道出血、栓塞剂反流、插管损伤导致门静脉血栓形成、异位栓塞(肺栓塞、脑栓塞)等,拔管前仔细阻塞穿刺通道,缓慢注射栓塞剂,仔细分析门体循环,一般都能避免。其他轻微并发症有发热、腹水渗漏等,应给予对症处理。 总结 总之,肝硬化引起的胃底食管静脉曲张有多种治疗方法,但均有各自的缺点。经胃镜下注射硬化剂治疗因其较难充分闭塞所有曲张静脉尤其是胃底曲张静脉而疗效欠佳,特别是经过硬化剂治疗后,随着门静脉压力的升高,胃底静脉曲张会更加明显。胃底静脉离断术或门腔静脉分流术或经颈静脉肝内门腔静脉分流术治疗亦可降低门脉压,减少出血,亦因患者肝功能差、诱发肝性脑病等原因使其临床应用受到很大限制。经皮肝穿胃冠状静脉栓塞术紧急止血是一种安全有效易操作的方法,属于介入断流术,止血效果肯定,同时断流术增加了门静脉压力,促进肝血流灌注,有利于肝胞再生和有效改善肝脏功能。虽然Lunderquist 1974年报道了经皮食管胃底静脉栓塞术,但该技术在国内并未得到推广应用,既往认为该方法操作复杂,成功率低,术后再出血发生率高。随着介入放射学技术的不断成熟,经皮门静脉穿刺插管成功率高;DSA的普及使得对门静脉系统的血流动力学研究及侧支血管的观察更加容易和客观,近年来经胃肾静脉分流通道行胃底静脉栓塞术避免对肝脏的穿刺损伤;可联合TIPSS术治疗门静脉高压症;经皮食管胃底静脉栓塞和部分性脾栓塞联合应用具有止血和降低门静脉压力的双重作用,该领域有待于进一步的研究及探索。
Post–Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt Follow-Up and Management in the VIATORR Era VIATO
From the Society for Clinical Vascular Surgery Factors predicting failure of retrieval of inferior v